![Loading...](/_nuxt/light-blue.e889c4fb.gif)
«6D060700 - Биология» мамандығы бойынша философия докторы (PhD) дәрежесін алу үшін Жалбинова Мадина Руслановна диссертациясын қорғауы
Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінде философия докторы (PhD) дәрежесін алу үшін Жалбинова Мадина Руслановна «6D060700 – Биология» мамандығы бойынша «Қосалқы жүрек құрылғыларының имплантациясының операция кезіндегі гемостаз бұзылуының патогенетикалық аспектілері» тақырыбында диссертациясы қорғалады.
Диссертациялық жұмыс Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «Жалпы биология және геномика» кафедрасында және «National Laboratory Astana» жеке мекемесі, Өмір туралы ғылымдар орталығындағы, геномдық және дербес медицина зертханасында орындалды.
Қорғау тілі - орыс тілінде
Ресми рецензенттер:
Момыналиев Куват Темиргалиевич – Биология ғылымдарының докторы, доцент, бас директордың көмекшісі ФМБМ «Бүкілресейлік медициналық технологиялар ғылыми-зерттеу және сынақ институты» Росздравнадзор (Мәскеу қ., Ресей Федерациясы), мамандығы: 1.5.3. - Молекулярлық биология.
Маньковская Светлана Владимировна - Биология ғылымдарының кандидаты, профессор, Беларусь Ұлттық ғылым академиясының физиология институтының директордың ғылыми-инновациялық жұмыс жөніндегі орынбасары (Минск қ., Беларусь), мамандығы: 03.01.07 - Молекулалық генетика.
Диссертациялық кеңестің уақытша мүшелері:
Огай Вячеслав Борисович – Биология ғылымдарының кандидаты, профессор, «Ұлттық биотехнология орталығында» ЖШС ғылым жөніндегі басқарушы директоры (Астана қ., Қазақстан Республикасы), мамандығы: 03.00.02 – Биофизика.
Салиев Тимур Муйдинович – MD, PhD, С.Ж. Асфендияров атындағы Қазақ ұлттық медицина университетінің, Б.Атчабаров атындағы Іргелі және қолданбалы медицина ғылыми-зерттеу институтының директоры (Алматы қ., Қазақстан Республикасы), мамандығы: 03.00.02 – Биофизика.
Кулмамбетова Гульмира Нигметжановна – PhD, қауымдастырылған профессор, Ұлттық ұжымдық пайдалану ғылыми биотехнология зертханасының жетекші ғылыми қызметкері, «Ұлттық биотехнология орталығы» ЖШС (Астана қ., Қазақстан Республикасы), мамандығы: 03.00.00 – Биология ғылымдары.
Кожахметов Самат Серикович – Биология ғылымдарының кандидаты, қауымдастырылған профессор, Назарбаев Университетінің «National Laboratory Astana» жеке мекемесінің, Өмір туралы ғылымдар орталығындағы микробиом зертханасының жетекші ғылыми қызметкері (Астана қ., Қазақстан Республикасы), мамандығы: 03.00.07 – Микробиом.
Ғылыми кеңесшілер:
Акильжанова Айнур Рахметуловна – медицина ғылымының докторы, M.D, PhD, профессор, Геномды және дербес медицина зертханасының жетекшісі, Өмір туралы ғылымдар орталығы, «National Laboratory Astana» ЖМ, Назарбаев Университеті (Астана қ., Қазақстан Республикасы), мамандығы: 14.00.33 – Қоғамдық денсаулық сақтау және денсаулық сақтау.
Вей Ванг - M.D, PhD, Эдит Коуэн университетінің денсаулық ғылымдары мектебінің профессоры (Перт қ., Австралия).
Қорғау 2024 жылғы 14 наурыз, сағат 11:00 Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «6D060700 – Биология» мамандығы бойынша «8D051 – Биологиялық және сабақтас ғылымдар» кадрларды даярлау бағыты бойынша диссертациялық кеңесте өтеді. Диссертациялық кеңес мәжілісі онлайн форматта өткізіледі деп жоспарлануда.
Сілтемесі: https://us06web.zoom.us/j/84497111574?pwd=Jyjxr9DT3bqxwCBKylVqJuZlnUfCJo.1
Идентификатор конференции: 844 9711 1574
Код доступа: 740021
Мекен-жайы: Астана қ., Қ.Мұңайтпасов к-сі 13, Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің №3 оқу ғимараты, №333 аудитория.
Аңдатпа (қаз.): Жұмыстың жалпы сипаттамасы. Диссертациялық жұмыс сол жақ қарыншаның имплантацияланған көмекші механикалық құрылғысында (left ventricular assist device, LVAD) асқыну қаупі бар созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар науқастардағы гендердің генетикалық полиморфизмдерінің ассоциациясын зерттеуге арналған. Зерттеу тақырыбының өзектілігі. Созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бүкіл әлемде, оның ішінде Қазақстан Республикасында (ҚР) соңғы онжылдықтарда 5-7 есе өскен денсаулық сақтаудың маңызды проблемаларының бірі болып табылады. Бүгінгі күні пациенттерді емдеуге арналған жыл сайынғы шығыстар 30 млрд.АҚШ долларынан асады, ол 2030 жылға қарай 70 млрд. долларға дейін ұлғаяды деп болжануда. ЖЖ дамуының негізгі себептері-артериялық гипертензия, қант диабеті, ревматикалық жүрек аурулары, созылмалы обструктивті өкпе аурулары және жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА). Сондай-ақ кардиомиопатия, клапан ақауы, ұзаққа созылған аритмия, токсиндер және инфекциялар сияқты маңызды себептер бар. ЖЖ дамуының жиі кездесетін себептері жүрек-қан тамырлары аурулары мысалы, ЖИА және кеңейтілген кардиомиопатия. ЖЖ жағдыйында жүрек тіндерді метаболизмге жеткілікті қанмен қамтамасыз ете алмайды және өкпе немесе жүйелік веноздық қысымның жоғарылауы перифериялық органдарда толыққандылыққа әкелуі мүмкін. Мұндай жағдай жүректің систолалық және диастолалық функциясының бұзылуымен пайда болуы мүмкін (көбінесе – екеуінде). ЖЖ бар пациенттерінде шаршау, ентігу, ісіну белгілері, сондай-ақ физикалық белсенділіктің төмендеуі байқалады, декомпенсацияның айқын белгілері болған кезде ауруханаға жатқызу қажет. Жүрек жеткіліксіздігінің көріністері қарыншаның бастапқы оңға немесе солға әсер етуіне байланысты өзгереді. Клиниканың ауырлығы айтарлықтай өзгереді және Нью-Йорк жүрек қауымдастығының (NYHA) классификациясына сәйкес анықталады. ЖЖ пациенттерінде тромбиннің артық мөлшерінің пайда болуына байланысты гемостаз жүйесінің жоғары активтенуі кезінде патологиялық тромбоз процесі байқалады, бұл веноздық тромбоэмболия, терең тамыр тромбоэмболиясы, бұлшықеттің жиырылу дисфункциясы, инсульт және кенеттен өлім қаупін арттырады. Патологиялық тромбоздың және бұлшықет жиырылуының дисфункциясының пайда болу факторларының бірі генетикалық тұқым қуалайтын факторлар болуы мүмкін, бұл пациенттің ерте жасында ЖЖ ерте дамуының себебі болып табылады. ЖЖ бар пациенттерін емдейтін тиімді әдістерінің бірі жүрек трансплантациясы (ЖТ). Жүрек трансплантациясы ЖЖ-ң соңғы сатысында емдеудің алтын стандарты болып саналады. Алайда, жүрек донорының шектеулі санына байланысты барлық пациенттерге ЖТ жасауға мүмкін емес. Дүние жүзінде жылына шамамен 4000 трансплантация жасалады. Бүгінгі күні, ЖЖ пациенттерін емдейтін балама әдісі бар бұл сол жақ қарыншаның көмекші механикалық құрылғысын имплантациялау (left ventricular assist device, LVAD). LVAD құрылғысы өмір сүру сапасын жақсартады және өмір сүру деңгейін шамамен 80% болатын ЖЖ пациентінің өмірін ұзартады. LVAD құрылғысында жүректің сол жақ қарыншасын механикалық түрде түсіретін тұрақты қан ағымы бар Айналмалы сорғы бар, осылайша гемодинамикалық қолдауды қамтамасыз етеді. 2011 жылдың қараша айынан бастап Қазақстанда LVAD аппарат құрылғысымен ЖЖ пациенттерін емдеуге "Ұлттық ғылыми кардиохирургиялық орталық" (ҰҒКО) АҚ-да хирургиялық емдеу бағдарламасының арқасында мүмкін болды. (ҰҒКО-да төрт түрлі LVAD құрылғысы имплантацияланады: HeartMate II, CentriMag VAD, HeartMate 3 (St Jude Medical, Huntingdon, Cambridgeshire, UK) және HearWare HVAD (HeartWare International, Framingham MA, USA). Өмірдің ұзаруына қарамастан, LVAD құрылғысын имплантациялағаннан кейін ЖЖ пациенттерінде асқынулар дамиды. Тромбоздың және қан кетудің дамуы жиі кездесетін асқынулар болып табылады. Асқынулар дамыған кезде ЖЖ пациенттерін өлім ықтималдығын азайту үшін аппаратты ауыстыру арқылы қайта операциямен ауруханаға жатқызылуы керек. Асқынулардың пайда болу себебі-сорғының кедір-бұдыр бетінің болуы және минутына 5000-нан 12000 айналымға дейін айналатын LVAD механикалық құрылғысының жоғары физиологиялық емес ығысу кернеуінің (shear stress) болуы. Ығысу кернеуі GPIbα, GPVI және GPIIb/IIIa жабысқақ тромбоциттердің рецепторларының дисфункциясын, зақымдануын, жоғалуын және белсендірілуін тудырады. Осылайша, ығысу кернеуі қалыпты гемостаз функциясының бұзылуына әкеледі, бұл LVAD құрылғысында тромбоздың және қан кетудің себебі болып табылады. Сонымен қатар, тромбоциттер рецепторларының генетикалық тұқым қуалайтын дисфункциясын да ескеру қажет, бұл ЖЖ пациенттерінде имплантацияланған құрылғыда асқынудың дамуына себеп болуы мүмкін. Тромбоэмболиялық асқынулардың алдын алу үшін пациенттерге LVAD құрылғысын имплантациялағаннан кейін антикоагулянттық және антиагреганттық терапия беріледі. Варфарин және ацетилсалицил қышқылы (аспирин) LVAD құрылғысы быр ЖЖ пациенттерінде тромбоздың алдын алу үшін жиі тағайындалатын дәрілік препараттары болып табылады. Дегенмен, антитромботикалық терапияда пациенттерде препараттардың дұрыс емес дозалануына байланысты тромбоздың пайда болуы және қан кету жағдайлары да кездеседі. Бүгінгі таңда К дәрумені - редуктаза (VKORC1) және цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) гендерінің генетикалық полиморфизмдеріне генотиптеу нәтижелері бойынша варфариннің жеке дозасын таңдау арқылы асқынулардың пайда болу қаупін болдырмауға болады. VKORC1 және CYP2C9 гендері варфарин дозасының өзгергіштігіне шамамен 50% әсер етеді. Екінші жағынан, аспирин метаболизмі кезінде цитохром P450 (CYP2C9), уридиндифосфат (Uridine diphosphate, UDP) — глюкуронозилтрансфераза (UGT) және ацил-коэнзим А ACSM2B синтетаза (Acyl-coenzyme a synthetase, ACSM2B) ферменттері қатысады. Аспирин метаболиттері организмнен аспириннің метаболизмі (био-таралуы) кезінде ферменттің әртүрлі жылдамдығымен шығарылады. Асқынулардың пайда болуына LVАD құрылғысының физиологиялық емес ығысу кернеуінің әсерінен басқа, ЖЖ пациентінің генетикалық тұқым қуалайтын факторлары да әсер етеді. Өйткені, генетикалық тұқым қуалайтын факторлар тромбофилияның пайда болуының себебі болып табылады, тромбоциттер жасушалары мен қан ұю факторларының тез белсендірілуінің болуы, гомоцистеин, фибриноген деңгейінің жоғарылауы, бұл ЖЖ пациенттерінде асқынулардың пайда болуына бейім етеді. Демек, LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде гендік полиморфизмдердің генетикалық нұсқаларын зерттеу қажет, бұл асқынулардың пайда болу қаупін болжауға және азайтуға мүмкіндік береді. Зерттеудің мақсаты: сол жақ қарыншаның көмекші механикалық LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде гемостаз бұзылыстарының патогенетикалық негіздерін зерттеу. Зерттеу міндеттері 1. Имплантацияланған LVAD құрылғысының клиникалық және патогенетикалық бұзылуларға әсерін ЖЖ пациенттерінде анықтау. 2. LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде тромбоз және қан кету асқынулардың дамуымен байланысты гендердің генетикалық полиморфизмдерін анықтау. 3. Генетикалық полиморфизмдердің антикоагулянттық (варфарин) және антиагреганттық (аспирин) терапияға әсерін ЖЖ пациенттерінде анықтау. 4. LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде асқынулардың алдын алу бойынша ұсыныстар әзірлеу. Зерттеу нысаны: LVAD құрылғысы имплантацияланған 98 ЖЖ пациенттерінің, сондай-ақ 95 сау бақылау тобының қанынан шығарылған геномдық ДНҚ үлгілері. Диссертациялық жұмыс "National Laboratory Astana" ЖМ, Өмір туралы ғылымдар орталығы, Назарбаев Университеті, Астана қ.базасында орындалды. Зерттеу әдістері: Диссертациялық жұмыста LVAD құрылғысы бар ЖЖ пациенттердің клиникалық, демографиялық, құрылғының көрсеткіштерін талдау әдістері, гендердің полиморфизмдерін зерттеудің молекулалық-генетикалық әдістері, статистикалық талдау әдістері қолданылды. Зерттеудің ғылыми жаңалығы. Алғаш рет болды: - VKORC1 генінің rs9934438; rs9923231 полиморфизмдерінің ассоциациялары және олардың варфарин дозасының өзгергіштігіне әсері Қазақстанда LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде анықталды; - гликопротеин рецепторының GPIIIa суббірлігін кодтайтын ITGB3 генінің rs5918 полиморфизмінің ассоциациясы LVAD құрылғысы имплантацияланған асқынулары дамыған ЖЖ пациенттерінде анықталды; - аспириннің шығарылу метаболизміне қатысатын UGT1A6 генінің rs2070959 полиморфизм генотиптері бойынша аспирин дозасын таңдау және түзету әдісі LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде әзірленді; -варфарин дозасын VKORC1 генінің rs8050894, rs9934438; rs9923231 полиморфизмдерінің генотиптері бойынша таңдау және түзету әдісі LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде әзірленді. Зерттеудің теориялық және практикалық маңыздылығы Жүргізілген зерттеу имплантацияланған механикалық қан айналымы құрылғысы (LVAD) бар ЖЖ пациенттерде тромбоздық асқынулардың даму механизмдері туралы білімді тереңдетуге мүмкіндік береді. Зерттеу нәтижелері ЖЖ пациенттерінде LVAD механикалық құрылғысынның имплантациялауға дейін және одан кейін тромбоздың және қан кетудің даму қаупін анықтауға генетикалық бейімділік мүмкіндік береді. Генетикалық полиморфизмдерді анықтау асқынулардың даму қаупін болдырмауға және азайтуға, пациенттердің регоспитализациялау санын азайтуға, антикоагулянттық терапияның дербестендірілген емдеу әдісін оңтайландыруға, Қазақстанда LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінің әл-ауқаты мен өмір сүру сапасын жақсартуға мүмкіндік береді. Зерттеу нәтижелері бойынша варфарин мен аспирин дозасын VKORC1 генінің rs8050894, rs9934438; rs9923231 және UGT1A6 генінің rs2070959 полиморфизмдерінің генотиптері бойынша таңдау және түзету әдістері "Ұлттық ғылыми кардиохирургиялық орталық" (ҰҒКО) АҚ-да механикалық құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде әзірленді Диссертациялық жұмыстың нәтижелері негізінде Қазақстан Республикасының № 35979/09.12.2022 «Жүрек сол жақ қарыншаның механикалық құрылғысы имплантцияланған жүрек жетіспеушілігі бар науқастарда аспирин мөлшерін таңдау мен түзету тәсілі» өнертабысына патент алынды. Қорғауға шығарылатын негізгі ережелер: 1. LVAD (HM2, HM3, HW) имплантацияланған механикалық қан айналым құрылғылары қанның биохимиялық көрсеткіштерінің өзгеруіне, сондай-ақ ЖЖ пациенттерінде тромбоз және қан кету асқынуларының дамуына әсер етеді. 2. VKORC1 генінің rs9934438; rs9923231, ITGB3 генінің rs5918 және UGT1A6 генінің rs2070959 полиморфизмдері LVAD құрылғысы имплантацияланған ЖЖ пациенттерінде асқынулардың дамуымен байланысты генетикалық нұсқалар болып табылады. 3. VKORC1 генінің rs8050894; rs9934438; rs9923231 және UGT1A6 генінің rs2070959 полиморфизмдері LVAD құрылғысы бар ЖЖ пациенттерінде антикоагулянттық және антиагреганттық препараттардың дозасын түзетуге болатын генетикалық нұсқалар болып табылады. 4. ЖЖ пациенттеріне LVAD құрылғысы имплантацияланған кезде тромбоздың пайда болу және қан кету қаупін болжау және алдын алу үшін VKORC1 генінің rs8050894, rs9934438, rs9923231, ITGB3 генінің rs5918, UGT1A6 генінің rs2070959 генінің және MTHFR*1 генінің rs1801133 полиморфизімдеріне генетикалық тестілеу жүргізу ұсынылады. Диссертация тақырыбының ғылыми жұмыс жоспарларымен байланысы. Диссертациялық жұмыс 0072/Пцф-14 "Қазақстанда геномдық медицина негіздерін құру және дамыту" ғылыми бағдарламасының тақырыбы бойынша, "Тромбоздар мен қан кетулердің даму қаупі жоғары пациенттерге геноммен байланысты дербестендірілген антитромботикалық терапия" жобасы шеңберінде орындалды. Зерттеудің негізгі нәтижелері халықаралық және республикалық конференцияларда баяндалды: 1. XIV Халықаралық ғылыми-практикалық конференция "Экология. Радиация. Денсаулық " (Семей, 2019); 2. 39th Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation. (Florida, 2019); 3. International conference dedicated to 10th anniversary of Center for Life Sciences, “Modern perspectives for biomedical sciences: from bench to bedside” (Нур-Султан, 2020); 4. 24th Human Genome Meeting Conference, HGM 2020 (Perth, 2020); 5. 53rd European Society of Human Genetics Virtual Conference, 2020; 6. 40th Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation (Montreal, 2020); 7. "Молекулярлық диагностика 2021" Х мерейтойлық халықаралық ғылыми-практикалық конференциясы (Мәскеу, 2021); 8. 41st Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation 2021, Virtual Experience; 9. 54th European Society of Human Genetics Conference (Austria, 2022); 10. International conference of center for life sciences “Modern perspectives for biomedical sciences” (Астана, 2022); 11. Б.А. Атчабаров атындағы «Экология. Радиация. Денсаулық» XVI халықаралық ғылыми-практикалық конференция (Семей, 2023); Зерттеу тақырыбы бойынша жарияланымдар: диссертациялық жұмысты зерттеу материалдары бойынша 17 жұмыс жарияланды, оның ішінде 2 мақала импакт-факторы бар алыс шетел журналында; 3 мақала ұсынған тізімге кіретін Қазақстан Республикасының журналында; алыс шетел конференцияларының материалдарында 6 тезис; жақын шетел конференцияларының материалдарында 1 тезис; 4 тезис Қазақстан Республикасының халықаралық конференцияларының материалдарында; 1 Қазақстан Республикасының өнертабысына патент. Диссертацияның құрылымы: Диссертациялық жұмыс 130 бетте көрсетілген. Жұмыс кіріспе, ғылыми әдебиеттерге шолу, зерттеу материалдары мен әдістері, нәтижелер мен талқылаулардан, қорытындылардан, практикалық ұсыныс, 211 әдебиет көзделілерден және 6 қосымшалардан тұрады. Диссертациялық жұмыс 15 суретпен және 31 кестемен суреттелген.
Зерттеулерді этикалық бағалау жөніндегі комиссияның қорытындысы